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PD-1单抗一线治疗肺癌获批会给患者带来什么益处
PD-1以及PD-L1单克隆抗体（统称免疫治疗）是肿瘤治疗的新进展，以前一些恶性程度很高的肿瘤通过免疫治疗获得了有效的控制，比如黑色素瘤，以前一直无药可医且发展迅速，《非唱勿扰》中孙红雷扮演的那个在世时就为自己伴追悼会的富豪就是黑色素瘤患者，过去该病诊断后的生存时间很短，但自从免疫治疗问世后，该肿瘤获得了极大的控制，美国前总统卡特就是一名黑色素瘤患者，已经发生了脑转移，使用了免疫治疗之后，连脑转移病灶都消失了，患者本人在推特上宣布自己获得了临床治愈。
PD-1和PD-L1其实是细胞间信号传导的连接体，一个长在免疫细胞上，一个长在肿瘤细胞上，前者又称为免疫检查点，专门监测免疫细胞的免疫功能，严格控制免疫细胞的免疫活性，主要防治免疫细胞活性过强伤害自身细胞，一旦这个受体被激活，免疫细胞的活性就会下降，肿瘤细胞利用了这一点，生长出专门和PD-1连接的PD-L1分子，这两个分子一旦结合，就会导致免疫细胞的活性下降，从而使肿瘤细胞躲过免疫细胞的追杀，这是肿瘤细胞和宿主免疫系统长期斗争逐渐生长出来的本领。
发现上述这个机制的两位科学家获得了诺贝尔奖，他们还根据这一点发展出了单克隆抗体，单克隆抗体是和多克隆抗体相对的，简单的解释一下，多克隆抗体是指一群结构形态不同针对不同对象的免疫分子，而单克隆抗体则结构形态完全相同，我们知道抗体的一个特点就是会像钥匙开锁那样结合到对应的分子上，从而使之失去功能，可想而知，如果我们发明了PD-1或者PD-L1的单克隆抗体并用到人体，无论哪一种与相应的“锁”结合，就可以有效的阻止PD-L1和PD-1结合从而释放免疫细胞对肿瘤的杀伤活性从而杀灭肿瘤。这一思路成为近年来肿瘤发展的肿大突破。-pd1和pdl1有什么区别
免疫治疗虽然效果确切，但也有局限，比如如果肿瘤的PD-L1生长的并不多就会降低免疫治疗的疗效，我们把这个度分了1%-49%，50%-100%两个组，不同的组对免疫药物的疗效反应不同，理论上讲，这个度越高应该疗效越好，所以临床上把50%以上这一组患者如果化疗失败，靶向药物不能用的情况下，可以单用免疫药物治疗，而其他患者则需要联合化疗。-pd1和pdl1有什么区别
肺癌也是免疫治疗的适应症，目前部分免疫药在国内已经获批用于肺癌的治疗，将来一定会给很多肺癌患者带来福音。
PD-1抑制剂有几种如何选择
目前大家口中所讲ＰＤ－１抑制剂，即ＰＤ－１及其配体ＰＤ－Ｌ１抗体。目前FDA批准了2款PD-1抑制剂和3款PD-L1抑制剂上市。2014年nivolumab（Opdivo），适应症为黑色素瘤；2014年pembrolizumab（Keytruda），适应症为黑色素瘤；2016年atezolizumab（Tecentriq），适应症为非小细胞肺癌；2017年durvalumab（Imfinzi），适应症为尿路上皮癌；2017年avelumab（Bavencio），适应症为默克細胞癌。-pd1和pdl1有什么区别
Opdivo是全球首个获批的PD-1抗体药物，全球范围内迄今为止已有8个适应症获批，分别为：黑色素瘤，NSCLC，肾细胞癌，经典型霍奇金淋巴瘤，头颈部鳞癌，尿路上皮癌，结直肠癌和肝细胞癌。此外，胃癌适应症已率先在日本获批；三阴性乳腺癌适应症正在进行Ⅲ期临床试验。今年6月15日在中国上市申请正式获得CFDA批准，用于二线治疗非小细胞肺癌。-pd1和pdl1有什么区别
Keytruda 目前FDA批准的适应症为非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、膀胱癌；MSI-H/DMMR实体瘤、胃癌。其中2016 年 10 月 24 日，FDA 批准 Keytruda 用于 PD-L1 高表达 ( ＞ 50%) 的非小细胞肺癌患者的一线治疗。今年7月在中国也正式获得上市批准。-pd1和pdl1有什么区别
针对PD-1/PD-L1的肿瘤免疫疗法现在进展如何
针对PD-1/PD-L1的肿瘤免疫疗法受到广泛关注，相关的研究进展日新月异，是广大癌症患者的福音。
PD-1/PD-L1是免疫检查点的关键蛋白质分子
免疫系统的重要功能是区分体内正常细胞和癌细胞，并选择性攻击癌细胞，这种功能也叫免疫监视。为保证免疫监视的正常运转，某些免疫细胞上的分子需要被激活（或灭活）才能启动免疫反应。目前被广泛关注的检查点分子是PD-1、PD-L1和CTLA-4，癌细胞有时会利用这些检查点来避免被免疫系统攻击。-pd1和pdl1有什么区别
科学家们已经研发出针对免疫检查点PD-1、PD-L1和CTLA-4这三个分子的抑制剂药物（单克隆抗体，可以灭活检查点分子），为癌症的治疗手段开辟了新的领域。
最近几年的免疫检查点抑制剂疗法进展
在最近几年里，研究人员和临床医生尝试拓展了多种免疫疗法的应用范围。当这些药物与其他治疗相结合（包括其他免疫疗法和化疗时），患者存活率会有所提高。
黑色素瘤。晚期黑色素瘤是常常转移到大脑，这种脑转移可以引起严重的神经功能障碍，患者通常在一年之内死亡。联合免疫治疗可以减少黑色素瘤患者的脑转移。联合使用尼伏鲁马和ipilimumab，可明显减少脑转移的发生。参与试验的94名患者中，82%的患者在一年后还活着，而先前接受标准治疗的患者，存活率是在数周和几个月。-pd1和pdl1有什么区别
肺癌。检查点抑制剂被证明是治疗晚期肺癌的有效药物。比如PD-1抑制剂pbrolizumab将患者1年总生存率从49.4%提高到69.2%，该药已经通过三期临床试验，效果满意，很快就可以投入临床使用。
皮肤鳞状细胞癌。抗Pd-1检查点抑制剂cemiplimab(Libtayo)，用于治疗皮肤鳞状细胞癌。在59例鳞状细胞癌转移的患者中，参加试验的近一半患者肿瘤缩小了。研究表明，这种已经转移的鳞状细胞癌对其他形式的治疗(包括化疗)通常是无效的。-pd1和pdl1有什么区别
肾细胞癌。Nivolumab和ipilimumab（通常用于黑色素瘤）联合使用，与此前的苏尼替尼疗法相比，将18个月的总生存率从60%提高到75%，9%的患者肿瘤完全消退。
头颈部肿瘤。三期临床试验证实，彭布罗利珠单抗(pbrobrolizumab)对高pd-L1表达的头颈部肿瘤有较好效果。
问题与展望
围绕免疫检查点的癌症疗法是近年来的关注热点，在某些癌症的治疗中发挥了较好的作用，是值得期待的治疗手段。目前的问题是可治疗癌症的种类不多，有的疗效不显著，副作用和毒性比较大，这也是科学家们需要解决的问题。-pd1和pdl1有什么区别
PD-1单抗还是PD-L1单抗
近日国际肿瘤学知名期刊JAMA Oncology在线发表了一项由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队完成的荟萃分析，分析结果显示：
PD-1单抗相比PD-L1单抗疗效更好，而安全性两者则差异不大。
PD-1和PD-L1有啥差别？
通俗地讲PD-1是在T细胞（一种免疫细胞）上面的锁头，PD-L1是在肿瘤细胞上的钥匙，只要肿瘤细胞的钥匙PD-L1对上T细胞的锁头PD-1，那么T细胞就不会攻击肿瘤细胞。
而PD-1单抗和PD-L1单抗的作用就是分别堵住锁头和钥匙，让T细胞的PD-1无法和肿瘤细胞的PD-L1结合，这样T细胞就会攻击肿瘤细胞。
PD-1单抗和PD-L1单抗，一个堵锁头，一个堵钥匙，理论上好像差异不大，但实际上呢？
（图一PD-1单抗和PD-L1单抗的作用）
在肺癌免疫治疗领域，KEYNOTE-407（K药，PD-1单抗）及CheckMate-227（O药, PD-1单抗）研究中，PD-1抗体在一线联合治疗中相比含铂双药化疗取得了总生存期的显著获益；
而在对应的PD-L1单抗研究中，IMpower131（阿替利珠单抗，PD-L1单抗）及NEPTUNE（度伐利尤单抗，PD-L1抗体）均未获得显著的总生存期获益。
有趣的是，百时美施贵宝是早期同时开发PD-1单抗（O药）及PD-L1单抗的制药公司，二者的大型Ⅰ期临床研究结果2012年同时发表于《新英格兰医学杂志》，PD-1抗体相比PD-L1抗体展现出更高的肿瘤客观缓解率（20%～25% vs 6%～17%），而O药后续也顺利进入临床开发通道。-pd1和pdl1有什么区别
上述结果提示，PD-1单抗与PD-L1单抗可能存在疗效差异。
但现实是没有头对头研究比较PD-1单抗和PD-L1单抗的疗效差异。
头对头研究比较是指两种（或多种）因素的比较是在同一个实验设计内、同时进行的平行对照实验，而不是历史对照或不同研究者实验的结论。
就像比较两个短跑运动员百米跑谁快，最有说服力的结果就是两人（或更多人）在不同的赛道上，听着同一个发令枪起跑，看谁最先到达终点。
正是由于这种直接的比较很有说服力，多数制药企业没有十足把握是不会在同代药物之间进行头对头研究的，免得搬起石头砸自己的脚。
首创镜像法则，巧妙比较不同研究
由于缺乏PD-1单抗和PD-L1单抗的头对头比较研究，那就只能将不同研究汇总进行荟萃分析了。
但肿瘤临床研究设计较为复杂，不同的瘤种、治疗方案、治疗线数等都会造成研究间的异质性，降低可比性，最后影响结论的可靠性。
基于以上原因，王洁教授团队首次提出了“镜像法则”，通过匹配PD-1单抗及PD-L1单抗相关随机对照研究间的瘤种、治疗线数、治疗方案、对照组设计及生物标记物（PD-L1表达）状态，从而进行配对比较，以期最大限度地降低潜在偏倚。-pd1和pdl1有什么区别
研究最终纳入19项随机对照研究，包含11379例患者。按照“镜像法则”，19项研究共构成7个镜像配对组，分组进行比较。
（图二 镜像配对组，可见非小细胞肺癌（NSCLC）占了4组）
K药疗效更显著
在纳入分析的实体瘤中，PD-1单抗相比PD-L1单抗，总生存期获益更佳（HR=0.75；95% CI，0.65～0.86；P《0.001）,并且无论是在单药治疗（HR=0.78；95% CI，0.63～0.95；P=0.01）还是联合治疗中（HR=0.68；95% CI，0.55～0.83；P《0.001），均系PD-1单抗获益更佳，且在联合治疗中PD-1单抗优势更为显著。-pd1和pdl1有什么区别
这里的HR代表相对风险，HR数值越小，代表相对风险越小，获益越大。
在非小细胞肺癌亚组中，PD-1单抗相比PD-L1单抗，总生存期获益同样更佳(HR, 0.77; 95% CI, 0.65-0.92; P 《 0.001)，即PD-1单抗治疗相比PD-L1单抗治疗死亡风险降低了23%。-pd1和pdl1有什么区别
同样在联合治疗中PD-1单抗相比PD-L1单抗总生存期获益更大。具体到药物来说，K药相比O药对PD-L1单抗的优势更显著。
（图三）
单药（Monotherapy）和联合治疗（Combination therapy）中PD-1单抗和PD-L1单抗的总生存期获益比较，其中CheckMate系列研究代表O药，KEYNOTE系列研究代表K药，可见K药相比O药对PD-L1单抗的优势更大。-pd1和pdl1有什么区别
（图四）
非小细胞肺癌中PD-1单抗和PD-L1单抗总生存期获益比较，其中CheckMate系列研究代表O药，KEYNOTE系列研究代表K药，可见K药相比O药对PD-L1单抗的优势更大，PD-1单抗能赢全靠K药。-pd1和pdl1有什么区别
安全性方面， PD-1单抗相比PD-L1单抗，无论是总体不良反应发生率（3～5级: RR=1.04；95% CI,0.78～1.39;P=0.78）、免疫相关不良反应发生率（3～5级: RR=0.88; 95% CI, 0.46～1.68;P=0.69）、不良反应致停药率（RR, 1.20; 95% CI, 0.95-1.52; P = 0.13）、不良反应致死率（RR, 1.01; 95% CI, 0.53-1.93; P = 0.98）以及免疫相关不良反应致死率（RR, 1.38; 95% CI, 0.11-16.89; P = 0.80）均无统计学差异。-pd1和pdl1有什么区别
（图五 安全性比较汇总）
为啥PD-1单抗强一些？
18年发表在《自然》杂志的一项细胞研究可能可以解释为啥PD-1单抗会比PD-L1单抗疗效强一些。
宾夕法尼亚大学医学院的郭巍教授与徐小威教授研究团队的这项研究发现恶性黑色素瘤的外泌体也会表达PD-L1。外泌体是细胞分泌的微小的脂质包裹的囊泡，直径小于红细胞的百分之一，可以随着血液循环全身。
这些表达PD-L1的外泌体随着血液循环全身，外泌体PD-L1可直接与T细胞表面的PD-1结合并抑制T细胞功能，所以这些表达PD-L1的外泌体就好像肿瘤细胞施放的无人机一样远程抑制T细胞。
这些外泌体PD-L1既然能与T细胞的PD-1结合，自然也能与PD-L1单抗结合，所以如果患者血液中充斥着外泌体PD-L1时，PD-L1单抗可能还没接近肿瘤细胞就被外泌体PD-L1中和掉了。
然而，PD-1单抗就没这个问题，因为它是与T细胞上的PD-1结合的，外泌体PD-L1无法中和PD-1单抗，而且PD-1单抗还能保护T细胞免受外泌体PD-L1抑制。
总的来说，王洁教授团队的研究结果为PD-1单抗及PD-L1单抗的临床治疗决策提供了初步线索，但仍需要头对头的随机临床研究提供更坚实的证据。
